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生命學院張輝實驗室發現心臟再生新機制

發布者:SLST發布時間:2019-05-23瀏覽次數:13

   2019年5月21日,心血管領域頂級專業期刊《Circulation》在線發表了上??萍即髮W生命科學與技術學院助理教授張輝課題組和中國科學院上海生化細胞所周斌研究員課題組合作的研究論文《CCN1-induced Cellular Senescence Promotes Heart Regeneration》。該論文發現新生小鼠心臟損傷后存在成纖維細胞衰老現象,并利用藥物清除衰老細胞、基因敲除和腺相關病毒敲低基因等技術手段,證明了細胞衰老的發生機制以及細胞衰老有效促進了新生小鼠的心臟再生。本研究為心肌梗死病人的臨床治療提供了新的潛在藥物靶點。

  成年哺乳動物心臟再生能力有限,但是新生小鼠心臟卻具有損傷后完全恢復的能力百万彩票注册链接。這種能力從出生后的第3天開始逐漸減弱,至第7天完全失百万彩票注册链接。新生小鼠心臟再生被發現起就受到人們的廣泛關注百万彩票注册链接,闡明新生心臟再生機制對于提高成體心臟再生能力具有重要意義。細胞衰老是細胞周期阻滯的一種特殊形式,一般由生理過程中的細胞損傷或其他壓力(如原癌基因激活、活性代謝物等)引起。衰老細胞可以分泌多種細胞因子,包括白細胞介素、趨化因子、生長因子和基質蛋白酶等,所有這些因子共同構建了衰老相關的分泌表型(senescence-associated secretory phenotype,SASP)。細胞衰老在多種生理和病理過程中發揮著重要作用,但是在心臟再生過程中是否存在以及是否發揮作用仍屬未知百万彩票注册链接。

  本研究中百万彩票注册链接,研究人員對損傷后不同時間點的新生心臟進行分析,發現損傷區域在受損后第2天開始出現衰老細胞,到受損后第6天左右衰老細胞數目達到最多,此后逐漸減少百万彩票注册链接,心臟完全修復時就基本檢測不到衰老細胞(圖A)。研究人員利用藥物ABT263清除衰老細胞或者利用Trp53基因敲除小鼠減少衰老細胞形成后,發現新生心臟損后不能再生,損傷部位仍保留纖維化疤痕并且心肌細胞增殖比例降低,由此證明衰老細胞對于新生心臟再生是必需的百万彩票注册链接。通過進一步體內和體外實驗,研究人員鑒定出成纖維細胞是主要的衰老細胞類型。在損傷后的成纖維細胞中特異性敲除Trp53基因,衰老細胞數降低,纖維化加劇,心臟不能完全再生百万彩票注册链接。

  研究團隊還發現新生心臟損傷區的心肌細胞高表達一種分泌型蛋白CCN1,利用腺相關病毒在心肌細胞中敲低CCN1會導致衰老細胞數量減少,心臟再生能力受到抑制。進一步利用體外細胞共培養實驗證明,CCN1誘導的衰老成纖維細胞會分泌多種SASP細胞因子,如IL-6和IL-1a,有效促進心肌細胞增殖。因此,新生心臟損傷后,心肌細胞分泌的CCN1作用于成纖維細胞誘導細胞衰老,衰老的成纖維細胞一方面會降低心臟纖維化,另一方面會分泌SASP因子促進心肌細胞增殖,兩方面結合從而促進受損心臟再生(圖B)百万彩票注册链接。有意思的是研究團隊還發現成年小鼠在心肌梗死之后百万彩票注册链接,靜脈注射CCN1同樣會促進細胞衰老百万彩票注册链接,降低心臟纖維化程度并改善心臟泵血功能。這表明細胞衰老不僅對于新生心臟再生是必需的百万彩票注册链接,對成體心肌梗死的治療同樣也具有重要意義。

  值得一提的是,以色列魏茨曼科學研究院的EldadTzahor教授團隊也發現了新生心臟再生過程中的細胞衰老現象。該團隊的文章與張輝課題組、周斌課題組的文章以“背靠背”的形式共同發表在同一期《Circulation》雜志上。

  上?百万彩票注册链接?萍即髮W生命科學與技術學院2016級碩博連讀生馮騰為該論文第一作者。周斌研究員、張輝教授為該論文共同通訊作者,上科大為第一完成單位。該工作得到了科技部重點研發計劃、國自然基金委員會、上海市曙光計劃以及上??萍即髮W啟動經費支持。同時,該研究還得到了美國伊利諾伊大學芝加哥分校生物化學與分子遺傳學系Lester F. Lau教授和中國科學院上海生化細胞研究所惠利健研究員的大力支持。


文章鏈接:https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.119.039530



細胞衰老促進心臟再生。A新生心臟心尖切除(Apexresection, AR)誘導細胞衰老百万彩票注册链接。在小鼠出生后第1天(P1)進行AR手術,在P3百万彩票注册链接,P7百万彩票注册链接,P14和P21天獲取心臟進行染色鑒定衰老細胞。B. CCN1誘導的成纖維細胞衰老促進新生小鼠心臟再生機制示意圖。


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