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生命學院戚煒實驗室與合作者發現新的肝臟分泌“肥胖因子”

發布者:SLST發布時間:2019-05-10瀏覽次數:32

       201956日,代謝生物學領域國際知名學術期刊《Nature Metabolism》在線發表了上??萍即髮W生命科學與技術學院戚煒副教授(常任序列)課題組和武漢大學生命科學學院宋保亮教授課題組合作的研究論文《Gpnmb secreted from liver promotes lipogenesis in white adipose tissue and aggravates obesity and insulin resistance》百万彩票注册链接。

       該研究利用小鼠模型和人群樣本,發現由肝臟分泌的Gpnmb蛋白可作用于脂肪組織百万彩票注册链接,促進脂質合成,參與肥胖及胰島素抵抗的病程。而運用抗體中和等方法降低血液中的Gpnmb可以有效抑制脂肪組織合成脂質的能力,提高機體能量消耗,減輕肥胖并改善胰島素抵抗。研究揭示了在代謝性疾病等情況下肝臟和脂肪組織的一種通訊機制,也證明靶向Gpnmb可治療肥胖和糖尿病等。同期雜志發表題為《GPNMB: expanding the code for liver–fat communication》的News & Views進行評論百万彩票注册链接。

       根據世界衛生組織統計,2016年,18歲及以上的成年人中逾19億人超重,其中超過6.5億人肥胖1。肥胖是糖尿病、脂肪肝和心腦血管疾病的重要危險因素,可受遺傳和環境等多因素影響百万彩票注册链接。發現新的“肥胖因子”對于認識和治療代謝性疾病有重要意義。

      機體內的脂質代謝處于動態平衡調控中,sterol-response element binding protein SREBP)通路可在脂質缺乏時啟動甾醇和脂質合成、吸收的基因表達,是其中一個重要的調控通路。之前,宋保亮等在研究中發現,肝臟中特異抑制SREBP通路后可引起脂肪組織的脂質合成增加,從而推測肝臟可分泌某種“肥胖因子”,促進脂肪組織脂質合成2。在本研究中,研究者分析了SREBP通路抑制的小鼠肝臟差異表達基因,對候選基因逐一用腺病毒在小鼠肝臟中過表達,鑒定出Gpnmb可促進脂肪組織合成脂質的能力。Gpnmb通過結合脂肪細胞膜表面的CD44受體上調脂質合成百万彩票注册链接。在小鼠中過表達Gpnmb,可使脂肪重量顯著增加,脂肪細胞變大,脂肪組織脂質合成基因顯著上調。

      那么,這條促進脂肪組織脂質合成的通路有沒有可能參與了肥胖的成因和病程發展呢?作者發現過表達Gpnmb可加重小鼠模型中飲食誘導的肥胖,增加脂肪組織重量百万彩票注册链接,提高脂肪組織脂質合成能力,并觀察到脂肪組織的產熱能力受到抑制,機體的能量消耗降低百万彩票注册链接,加重胰島素抵抗。而人群中百万彩票注册链接,人血清Gpnmb的濃度與許多肥胖相關的指標(尤其是BMI)呈正相關,并且關聯緊密。

       進而百万彩票注册链接,作者制備了Gpnmb中和抗體,發現抗體注射能有效逆轉肥胖小鼠的表型:減少脂肪組織重量百万彩票注册链接,降低脂肪組織脂質合成基因的表達,促進脂肪組織產熱,并減輕胰島素抵抗百万彩票注册链接。這些研究結果鑒定出Gpnmb是一個新型“肥胖因子”,闡明其作用機理,并驗證靶向Gpnmb可治療肥胖和糖尿病等。

       該研究由上?百万彩票注册链接?萍即髮W生命科學與技術學院戚煒課題組與武漢大學生命科學學院宋保亮課題組合作完成百万彩票注册链接,同時得到了上海交通大學醫學院寧光院士團隊的支持百万彩票注册链接,宋保亮與戚煒為共同通訊作者。該工作獲得國家自然科學基金委、科技部重點研發計劃經費支持。戚煒博士的主要研究領域為表觀遺傳與藥物研發,研發了組蛋白甲基化酶PRC2的抑制劑,并發現組蛋白去甲基化酶LSD1可抑制Wnt通路從而調控棕色脂肪組織分化發育。自20183月入職上科大生命學院后,戚煒實驗室的主要研究方向是腫瘤表觀藥物的分子藥理和代謝的表觀遺傳調控。


     文章鏈接:https://www.nature.com/articles/s42255-019-0065-4

參考文獻:

1. World Health Organization, Obesity and overweight. (https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight)

2. T. F. Liu, J. J. Tang, P. S. Li, Y. Shen, J. G. Li, H. H. Miao, B. L. Li and B. L. Song, Cell Metab, 2012, 16, 213-225.

Gpnmb是一個新型“肥胖因子”,可以作為肥胖和糖尿病的藥物靶點百万彩票注册链接。肝臟來源的Gpnmb蛋白可激活SREBP,促進脂肪組織的脂質合成,抑制UCP1介導的產熱,從而促進肥胖和胰島素抵抗百万彩票注册链接。


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